在广袤的化学空间中，高效精准地锁定能治疗特定疾病的分子，是新药研发的核心挑战之一。为了攻克这一难题，DNA编码化合物库（DEL）技术应运而生。

DEL技术为万亿数量级的化合物标记上唯一的识别码。它使得药物研发人员能够从这个庞大的库中精准识别分子，快速获取苗头化合物。DEL潜力巨大，成为近年来备受瞩目的早期药物发现技术之一。

然而，虽历经发展二十余年，由DEL技术发现并进入临床的分子仍极为有限。实践显示，DEL技术对于不同靶点蛋白的命中率存在显著差异，这已成为阻碍其价值兑现的痛点。而这一现象背后的成因，长期以来一直是业界的认知盲区。

近日，西湖制药联合创始人黄晶、胡奇在Nature Communications发表了一项研究成果，论文题为“Deciphering DEL pocket patterns through contrastive learning”。该研究首次在结合口袋层面提出并回答了“何种蛋白口袋更适合DEL筛选”这一科学问题，同时开发了靶点蛋白口袋表征模型ErePOC（Enhanced representation of POCkets），这是业界首个专门用于识别DEL适配靶点的AI模型。

论文发表截图

该研究系统性地揭示了DEL筛选效率差异的关键原因，为业界未来更高效地应用乃至优化DEL技术奠定重要的理论基础。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69663-y

通过系统分析大规模蛋白口袋结构与DEL结合数据，黄晶课题组发现，尽管DEL结合口袋与传统可成药口袋在整体特征上存在显著重叠，但在口袋体积、疏水性及相互作用模式等方面，却存在着此前未被识别的显著差异。因此，DEL靶点选择并非传统“可成药性”概念的简单延伸，而是在口袋层面受到更为特定的结构与功能约束。该研究首次从理论上界定了DEL筛选的靶点适配性。

相比广义蛋白口袋，DEL分子命中的蛋白口袋在大小和氨基酸组成上呈现明显偏好

针对口袋特征高维、DEL数据稀疏的特点，黄晶课题组引入对比学习策略，以配体化学相似性为监督信号，引导口袋表征的压缩与对齐，开发了蛋白口袋表征模型 ErePOC。

蛋白质口袋表征模型ErePOC训练流程

ErePOC 的独特之处在于，它首次将“配体化学空间”与“蛋白口袋功能空间”对齐，实现了一种不依赖结构的靶点识别。它可以帮助药物研发人员发现跨蛋白家族的潜在可结合靶点，并可扩展应用至全人类蛋白组规模筛选。

在该研究中，黄晶课题组通过ErePOC完成了多个下游任务，验证了其区分能力与泛化性能。

使用ErePOC模型预测并分析人类蛋白质的DEL适配性

通过ErePOC，药物研发人员在DEL筛选开始前就可以选择与DEL分子更适配的靶点，将资源聚焦于成功概率高的方向，把DEL技术从“高通量尝试”转变为“有策略的筛选”。

将DEL与AI深度融合，是全球新药研发领域的前沿，也是西湖制药践行的技术路径之一。早在公司首条管线的研发中，团队就利用迁移学习和预训练模型的方法，成功解决DEL筛选结果充斥着假阳性的问题，仅用约2个月时间就完成了苗头化合物的发现工作。此后，西湖制药持续升级“DEL+AI” 研发模式，助力团队不断取得了效率的突破。

西湖制药通过AI提升DEL筛选的效率

作为一家西湖大学、西湖实验室的科技成果转化企业，西湖制药始终将研发体系扎根于对科学机理的深刻理解。公司研发团队深知，真正的产业突破不能仅停留在对前沿技术的应用层面，更需要探究现象背后的本质。此次的理论研究成果即是西湖制药“DEL+AI”技术迭代的坚实基础。

将先进的技术高效转化为有临床价值的新药，是西湖制药始终不渝的使命。这一宏大目标的实现也离不开行业的进步。西湖制药期待，创始人团队此次的研究成果能为业界带来新的启发，更期待与行业伙伴携手实现效率的突破，让创新药物更快地触达患者。